在第22届国际生物学奥林匹克竞赛中有一道试题： 下列有关橙色/黑色花斑猫遗传规律的描述哪个是正确的？ A. 有一半的雄猫是花斑猫 B. 花斑色的表现型是基因互作的结果 C. 花斑色的表现型与基因重组有关 D. 花斑色的表现型是X染色体随机失活的结果 E. 橙色雄猫和黑色雌猫交配的后代是花斑色 猫的毛色性状是由X染色体上的一对等位基因决定的，XB基因决定黑色性状，Xb基因决定橙色性状[1]。对于雄性猫来说，XBY表现为黑色猫，XbY表现为橙色猫；对于雌性猫而言，XBXB表现为黑色猫，XbXb表现为橙色猫。那么，XBXb会表现为什么颜色呢？本文就花斑猫的产生及其背后的机制进行介绍。 1 花斑猫与X染色体失活 在XY性别决定机制的生物中，雌性个体的体细胞中含有两条X染色体，细胞通过随机失活某条X染色体来调控某些蛋白的表达量，这种现象称为X染色体失活[2]。上述题目中基因型为XBXb的雌猫，在胚胎发育过程中需要通过X染色体失活的表观遗传效应来控制自身基因的表达。如果细胞中带有XB基因的染色体失活，则表达Xb基因，性状为橙色，反之为黑色；而早期经历X染色体失活后的胚胎细胞所分裂而来的子代细胞都保持相同的X染色体失活现象，从而产生了橙色和黑色相间的花斑猫。但是，我们在生活中除了看到橙色和黑色的猫之外，还有黑白相间、橙白相间甚至三色猫，这是由于除了X染色体上存在决定毛色的基因之外，在常染色体上还存在着其他基因影响猫的毛色表型，如白化基因、斑点基因、淡化基因等。如果白化基因表达程度高，则会抑制黑色基因和橙色基因的表达，毛色表现为白色。基因的互作导致了猫毛色的多样性，并且通常在生活中见到的三色猫都是雌猫。 2 X染色体失活的机制 X染色体的失活起始于X染色体失活中心(X inactivation center, XIC)，失活中心的XIST基因正向转录XISTRNA，反义转录出TSIXRNA。在细胞分化之前，雌性个体两条X染色体均低水平表达XIST。当细胞分化开始之后，XIST的表达出现差异，只在一条X染色体上强烈表达。强烈表达产生XISTRNA的染色体将来会失活，因为XISTRNA偏好和转录它本身的染色体结合，使得X染色体的DNA甲基化，从而失去了转录的活性。其次，将组蛋白进行修饰，如，诱导H3组蛋白第27位赖氨酸的甲基化，引发XISTRNA的上调，从而在XIST的5′端产生一个异染色质的斑块。同时，XISTRNA还募集多种蛋白质结合到X染色体上，维持其失活状态。 伴随着XISTRNA扩散覆盖染色体导致基因的沉默，X染色体变成异染色质状的巴氏小体。而保持活性的X染色体上XIST仍处于低水平表达，并最终沉默。反义RNATSIXRNA是X染色体失活的负调控因子，研究表明，存在另一机制使得X染色体失活，即XISTRNA与TSIXRNA通过复性形成二聚体，并被Dicer酶剪切成对失活的X染色体进行异染色质修饰所必需的RNA[3]。 除此之外，DNA甲基化的差异也与X染色体失活过程密切相关： 在失活的染色体上，许多基因的启动子甲基化而失去了转录的活性，而XIST基因却没有被甲基化，可以持续产生XISTRNA。相反的，有活性的染色体上，XIST基因被甲基化了。 3 X染色体异常的相关疾病 X染色体上带有约1000多种功能基因，对细胞的生命活动具有重要作用。人类很多遗传病基因位于X染色体上，所以X染色体的异常必然带来一系列的表型异常。 3.1 隐性遗传病基因型为杂合子的女性可能患病 一般来说，某些位于X染色体上的隐性致病基因导致的疾病(如血友病)，基因型为杂合子的女性不会发病，但是对于一些重度血友病女性患者，如果在合成凝血因子的肝脏细胞中，带有正常基因的X染色体失活了，则可能出现凝血因子合成功能障碍。此时，杂合子基因型的女性也会成为血友病患者[4]。 3.2 X染色体非整倍性引起的疾病 由于父方或母方在减数分裂形成配子的过程中出现异常，可能导致出现性染色体数目非整倍性的个体，如性染色体组成为XO的特纳氏综合征患者或XXY的克氏综合征患者。由于X染色体上功能基因的成倍变化，必然带来较大的表型异常。特纳氏综合征患者最常见的临床表现包括身材矮小和性腺衰竭。X连锁基因的表达对于正常的卵巢功能是必不可少的，特纳综合征的个体显示出卵巢发育不全的事实支持了这一点。克氏综合征患者最常见的临床表现为第二性征的减少或缺失，身材高大，男子女性型乳房，且患乳腺癌的频率高于XY男性[5]。 3.3 XCI偏斜和X连锁基因突变引起的疾病 在人类中，X染色体的失活是随机的。但在一些雌性动物中，X染色体失活主要发生在母本或父本X染色体上，这种现象被称为偏斜的X染色体失活。例如，有袋类动物通常表现为父源X染色体失活。研究表明，人类中偏斜的X染色体失活与自身免疫性疾病(如自身免疫性甲状腺病、类风湿性关节炎和硬皮病)有关；如果X染色体失活偏斜发生在血细胞中，则会引发女性肺癌和食管癌。Rett综合征是一种神经发育障碍，主要由受XCI影响的X连锁基因中的杂合突变引起。研究发现患者外周血中的XCI偏斜，当患病女孩的血液中可以追踪偏斜的XCI模式时，母系遗传的染色体优先表达[6]。 哺乳动物X染色体含有许多与神经系统功能相关的基因，其中有10%在智力残疾患者中发生突变。在早发性癫痫发作中发现有X连锁基因CDKL5的突变。 3.4 失活X染色体上的逃逸基因引起的疾病 在失活的X染色体上，并不是所有基因都失去转录活性，而是有部分基因(如XIST基因)逃逸了染色体的失活，继续转录。逃逸现象普遍存在于人和小鼠中X染色体和Y染色体的同源区段，常随着发育的不同阶段而出现不同基因的逃逸。目前，人们发现逃逸基因的突变、缺失和重复会导致一系列疾病的发生，包括癌症。例如，逃逸基因KDM6A突变与髓母细胞瘤、前列腺癌和肾癌的发生有关，并且会引起歌舞伎综合征，患者表现为骨骼异常，生长发育迟缓和轻度到重度智障[7]。除此之外，由于克氏综合征和X三体综合征患者含有多余的X染色体，失活X染色体上逃逸基因的异常表达水平使得患者的病理结果更加严重。 基因的逃逸现象又有着重要的意义，许多逃逸基因在Y染色体上并没有它的等位基因，所以，在雌性生物中有双倍的表达量，从而引起了不同性别的表型差异。而且，由于女性组织中是不同X染色体有活性的嵌合体，所以同卵双胞胎中，女性的表型差异会比男性多。 [1]张凌俊.猫的毛色遗传和“鸳鸯眼”猫的成因[J].生物学通报,2015, 50(3)： 22-24. [2]FROBERG JE, YANG L, LEE JT. Guided by RNAs： X-inactivation as a model for lncRNA function [J]. Journal of Molecular Biology, 2013, 425(19)： 3698-3706. [3]OGAWA Y, SUN BK, LEE JT. Intersection of the RNA interference and X-inactivation pathways [J]. Science, 2008, 320(5881)： 1336-1341. [4]陆 绮.X染色体失活现象与机制[J].自然杂志, 2017, 39(1)： 25-30. [5]JACOBS PA, MALonEY V, COOKE R. Male breast cancer, age and sex chromosome aneuploidy [J]. British Journal of Cancer, 2013, 108(4)： 959-963. [6]HEARD E, TURNER J. Function of the sex chromosomes in mammalian fertility [J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2011, 3(10)： a002675. [7]DENG X, BERLETCH JB, NGUYEN DK, et al. X chromosome regulation： diverse patterns in development, tissues and disease [J]. Nature Reviews Genetics, 2014, 15(6)： 367-378. 在第22届国际生物学奥林匹克竞赛中有一道试题： 下列有关橙色/黑色花斑猫遗传规律的描述哪个是正确的？A. 有一半的雄猫是花斑猫B. 花斑色的表现型是基因互作的结果C. 花斑色的表现型与基因重组有关D. 花斑色的表现型是X染色体随机失活的结果E. 橙色雄猫和黑色雌猫交配的后代是花斑色猫的毛色性状是由X染色体上的一对等位基因决定的，XB基因决定黑色性状，Xb基因决定橙色性状[1]。对于雄性猫来说，XBY表现为黑色猫，XbY表现为橙色猫；对于雌性猫而言，XBXB表现为黑色猫，XbXb表现为橙色猫。那么，XBXb会表现为什么颜色呢？本文就花斑猫的产生及其背后的机制进行介绍。1 花斑猫与X染色体失活在XY性别决定机制的生物中，雌性个体的体细胞中含有两条X染色体，细胞通过随机失活某条X染色体来调控某些蛋白的表达量，这种现象称为X染色体失活[2]。上述题目中基因型为XBXb的雌猫，在胚胎发育过程中需要通过X染色体失活的表观遗传效应来控制自身基因的表达。如果细胞中带有XB基因的染色体失活，则表达Xb基因，性状为橙色，反之为黑色；而早期经历X染色体失活后的胚胎细胞所分裂而来的子代细胞都保持相同的X染色体失活现象，从而产生了橙色和黑色相间的花斑猫。但是，我们在生活中除了看到橙色和黑色的猫之外，还有黑白相间、橙白相间甚至三色猫，这是由于除了X染色体上存在决定毛色的基因之外，在常染色体上还存在着其他基因影响猫的毛色表型，如白化基因、斑点基因、淡化基因等。如果白化基因表达程度高，则会抑制黑色基因和橙色基因的表达，毛色表现为白色。基因的互作导致了猫毛色的多样性，并且通常在生活中见到的三色猫都是雌猫。2 X染色体失活的机制X染色体的失活起始于X染色体失活中心(X inactivation center, XIC)，失活中心的XIST基因正向转录XISTRNA，反义转录出TSIXRNA。在细胞分化之前，雌性个体两条X染色体均低水平表达XIST。当细胞分化开始之后，XIST的表达出现差异，只在一条X染色体上强烈表达。强烈表达产生XISTRNA的染色体将来会失活，因为XISTRNA偏好和转录它本身的染色体结合，使得X染色体的DNA甲基化，从而失去了转录的活性。其次，将组蛋白进行修饰，如，诱导H3组蛋白第27位赖氨酸的甲基化，引发XISTRNA的上调，从而在XIST的5′端产生一个异染色质的斑块。同时，XISTRNA还募集多种蛋白质结合到X染色体上，维持其失活状态。伴随着XISTRNA扩散覆盖染色体导致基因的沉默，X染色体变成异染色质状的巴氏小体。而保持活性的X染色体上XIST仍处于低水平表达，并最终沉默。反义RNATSIXRNA是X染色体失活的负调控因子，研究表明，存在另一机制使得X染色体失活，即XISTRNA与TSIXRNA通过复性形成二聚体，并被Dicer酶剪切成对失活的X染色体进行异染色质修饰所必需的RNA[3]。除此之外，DNA甲基化的差异也与X染色体失活过程密切相关： 在失活的染色体上，许多基因的启动子甲基化而失去了转录的活性，而XIST基因却没有被甲基化，可以持续产生XISTRNA。相反的，有活性的染色体上，XIST基因被甲基化了。3 X染色体异常的相关疾病X染色体上带有约1000多种功能基因，对细胞的生命活动具有重要作用。人类很多遗传病基因位于X染色体上，所以X染色体的异常必然带来一系列的表型异常。3.1 隐性遗传病基因型为杂合子的女性可能患病 一般来说，某些位于X染色体上的隐性致病基因导致的疾病(如血友病)，基因型为杂合子的女性不会发病，但是对于一些重度血友病女性患者，如果在合成凝血因子的肝脏细胞中，带有正常基因的X染色体失活了，则可能出现凝血因子合成功能障碍。此时，杂合子基因型的女性也会成为血友病患者[4]。3.2 X染色体非整倍性引起的疾病 由于父方或母方在减数分裂形成配子的过程中出现异常，可能导致出现性染色体数目非整倍性的个体，如性染色体组成为XO的特纳氏综合征患者或XXY的克氏综合征患者。由于X染色体上功能基因的成倍变化，必然带来较大的表型异常。特纳氏综合征患者最常见的临床表现包括身材矮小和性腺衰竭。X连锁基因的表达对于正常的卵巢功能是必不可少的，特纳综合征的个体显示出卵巢发育不全的事实支持了这一点。克氏综合征患者最常见的临床表现为第二性征的减少或缺失，身材高大，男子女性型乳房，且患乳腺癌的频率高于XY男性[5]。3.3 XCI偏斜和X连锁基因突变引起的疾病 在人类中，X染色体的失活是随机的。但在一些雌性动物中，X染色体失活主要发生在母本或父本X染色体上，这种现象被称为偏斜的X染色体失活。例如，有袋类动物通常表现为父源X染色体失活。研究表明，人类中偏斜的X染色体失活与自身免疫性疾病(如自身免疫性甲状腺病、类风湿性关节炎和硬皮病)有关；如果X染色体失活偏斜发生在血细胞中，则会引发女性肺癌和食管癌。Rett综合征是一种神经发育障碍，主要由受XCI影响的X连锁基因中的杂合突变引起。研究发现患者外周血中的XCI偏斜，当患病女孩的血液中可以追踪偏斜的XCI模式时，母系遗传的染色体优先表达[6]。哺乳动物X染色体含有许多与神经系统功能相关的基因，其中有10%在智力残疾患者中发生突变。在早发性癫痫发作中发现有X连锁基因CDKL5的突变。3.4 失活X染色体上的逃逸基因引起的疾病 在失活的X染色体上，并不是所有基因都失去转录活性，而是有部分基因(如XIST基因)逃逸了染色体的失活，继续转录。逃逸现象普遍存在于人和小鼠中X染色体和Y染色体的同源区段，常随着发育的不同阶段而出现不同基因的逃逸。目前，人们发现逃逸基因的突变、缺失和重复会导致一系列疾病的发生，包括癌症。例如，逃逸基因KDM6A突变与髓母细胞瘤、前列腺癌和肾癌的发生有关，并且会引起歌舞伎综合征，患者表现为骨骼异常，生长发育迟缓和轻度到重度智障[7]。除此之外，由于克氏综合征和X三体综合征患者含有多余的X染色体，失活X染色体上逃逸基因的异常表达水平使得患者的病理结果更加严重。基因的逃逸现象又有着重要的意义，许多逃逸基因在Y染色体上并没有它的等位基因，所以，在雌性生物中有双倍的表达量，从而引起了不同性别的表型差异。而且，由于女性组织中是不同X染色体有活性的嵌合体，所以同卵双胞胎中，女性的表型差异会比男性多。主要参考文献[1]张凌俊.猫的毛色遗传和“鸳鸯眼”猫的成因[J].生物学通报,2015, 50(3)： 22-24.[2]FROBERG JE, YANG L, LEE JT. Guided by RNAs： X-inactivation as a model for lncRNA function [J]. Journal of Molecular Biology, 2013, 425(19)： 3698-3706.[3]OGAWA Y, SUN BK, LEE JT. Intersection of the RNA interference and X-inactivation pathways [J]. Science, 2008, 320(5881)： 1336-1341.[4]陆 绮.X染色体失活现象与机制[J].自然杂志, 2017, 39(1)： 25-30.[5]JACOBS PA, MALonEY V, COOKE R. Male breast cancer, age and sex chromosome aneuploidy [J]. British Journal of Cancer, 2013, 108(4)： 959-963.[6]HEARD E, TURNER J. Function of the sex chromosomes in mammalian fertility [J]. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 2011, 3(10)： a002675.[7]DENG X, BERLETCH JB, NGUYEN DK, et al. X chromosome regulation： diverse patterns in development, tissues and disease [J]. Nature Reviews Genetics, 2014, 15(6)： 367-378.

文章来源：疾病监测 网址: http://jbjc.400nongye.com/lunwen/itemid-19794.shtml

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